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Les Bonnes Pratiques Cliniques - Chapitre 4
Conférence Internationale sur l'Harmonisation (CIH) Exigences techniques relatives à l'homologation des produits pharmaceutiques à usage humain Directive tripartite harmonisée de la CIH
4. Investigateur
4.1 Qualifications de l'investigateur et ententes
4.1.1 L'investigateur doit posséder les connaissances, la formation et l'expérience nécessaires pour réaliser l'essai de façon appropriée, satisfaire à toutes les qualifications spécifiées dans les exigences réglementaires applicables et faire état de ses qualifications dans un curriculum vitae à jour et dans tout autre document pertinent demandé par le promoteur, le CEE/CEI ou les organismes de réglementation.
4.1.2 L'investigateur doit connaître parfaitement la façon d'utiliser les produits de recherche telle qu'elle est décrite dans le protocole, la brochure de l'investigateur, la fiche d'information sur le produit et toute autre source d'information fournie par le promoteur.
4.1.3 L'investigateur doit connaître et respecter les BPC et les exigences réglementaires applicables.
4.1.4 L'investigateur/établissement doit autoriser le promoteur à exercer une surveillance et à effectuer une vérification et permettre aux organismes de réglementation appropriés d'effectuer des inspections.
4.1.5 L'investigateur doit conserver une liste des personnes dûment qualifiées à qui il a délégué des fonctions importantes liées à l'essai.
4.2 Ressources adéquates
4.2.1 L'investigateur doit être en mesure de démontrer (au moyen de données rétrospectives) qu'il est apte à recruter le nombre requis de sujets appropriés dans les limites de la période de recrutement établie.
4.2.2 L'investigateur doit avoir suffisamment de temps pour réaliser et compléter l'essai de façon appropriée dans les délais établis.
4.2.3 L'investigateur doit pouvoir compter sur un nombre suffisant d'employés qualifiés et sur des installations adéquates pour la durée prévue de l'essai de manière à réaliser cet essai de façon appropriée et sûre.
4.2.4 L'investigateur doit veiller à ce que toutes les personnes participant à l'essai soient adéquatement informées au sujet du protocole, des produits de recherche et de leurs tâches et fonctions liées à l'essai.
4.3 Soins médicaux dispensés aux sujets
4.3.1 Un médecin qualifié (ou un dentiste, le cas échéant), qui prend part à l'essai à titre d'investigateur principal ou secondaire, doit être chargé de toutes les décisions d'ordre médical (ou dentaire) liées à l'essai.
4.3.2 Durant ou après la participation d'un sujet à un essai, l'investigateur/établissement doit veiller à ce que des soins médicaux appropriés lui soient fournis pour tout incident thérapeutique lié à l'essai (y compris des résultats d'analyses significatifs sur le plan clinique). L'investigateur/établissement doit tenir le sujet informé des maladies intercurrentes nécessitant des soins médicaux.
4.3.3 Il est recommandé que l'investigateur informe le médecin de premier recours du sujet du fait que celui-ci participe à l'essai si le sujet a un médecin de premier recours et s'il accepte que ce dernier soit informé.
4.3.4 Même si un sujet n'est pas tenu de fournir les raisons qui l'incitent à se retirer prématurément d'un essai, l'investigateur doit s'efforcer, de façon raisonnable, de connaître ces raisons, tout en respectant pleinement les droits du sujet.
4.4 Communication avec le CEE/CEI
4.4.1 Avant d'entreprendre un essai, l'investigateur/établissement doit obtenir une approbation/opinion favorable écrite et datée du CEE/CEI concernant le protocole de l'essai, le formulaire de consentement éclairé, les mises à jour apportées au formulaire de consentement, les méthodes de recrutement des sujets (annonces, p. ex.) et tout autre document d'information à fournir aux sujets.
4.4.2 Dans la demande écrite qu'il présente au CEE/CEI, l'investigateur/établissement doit inclure un exemplaire à jour de la brochure de l'investigateur. Si cette brochure est mise à jour pendant l'essai, l'investigateur/établissement doit fournir un exemplaire de la nouvelle version au CEE/CEI.
4.4.3 Durant l'essai, l'investigateur/établissement doit fournir au CEE/CEI tous les documents sujets à examen.
4.5 Respect du protocole
4.5.1 L'investigateur/établissement doit réaliser l'essai en respectant le protocole approuvé par le promoteur et, s'il y a lieu, par les organismes de réglementation, pour lequel le CEE/CEI a donné une approbation/opinion favorable. L'investigateur/établissement et le promoteur doivent signer le protocole, ou un autre contrat, pour confirmer l'entente.
4.5.2 L'investigateur ne doit apporter aucune variante ni aucune modification au protocole sans l'autorisation du promoteur et sans que le CEE/CEI ait donné une approbation/opinion favorable après avoir examiné la modification proposée, sauf lorsque le changement proposé est nécessaire pour éliminer un danger immédiat pour les sujets participant à l'essai ou qu'il concerne uniquement un aspect logistique ou administratif de l'essai (changement de surveillant, de numéro de téléphone, etc.)
4.5.3 L'investigateur ou une personne désignée par ce dernier doit mettre par écrit et expliquer toute variante apportée au protocole approuvé.
4.5.4 L'investigateur peut apporter une variante ou une modification au protocole pour éliminer un danger immédiat pour les sujets participant à l'essai sans obtenir l'approbation/opinion favorable du CEE/CEI. La variante ou la modification apportée, les raisons s'y rattachant et, s'il y a lieu, les modifications proposées au protocole doivent être présentées le plus tôt possible:
Au CEE/CEI pour qu'il en fasse l'examen et donne une approbation/opinion favorable.
Au promoteur pour qu'il donne son acceptation.
Aux organismes de réglementation, s'il y a lieu.
4.6 Produit de recherche
4.6.1 La responsabilité des produits de recherche sur les lieux de l'essai incombe à l'investigateur/établissement.
4.6.2 S'il y est autorisé ou obligé, l'investigateur/établissement peut/doit déléguer une partie ou la totalité des fonctions qui lui incombent relativement aux produits de recherche sur les lieux de l'essai, à un pharmacien compétent ou à une autre personne appropriée qui relève de l'investigateur/établissement.
4.6.3 L'investigateur/établissement ou un pharmacien ou une autre personne désignés par l'investigateur/établissement doit tenir des dossiers sur les produits livrés sur les lieux de l'essai, sur les stocks, sur l'utilisation qui est faite par chaque sujet et sur les produits retournés au promoteur (ou sur tout autre moyen utilisé pour éliminer les produits non utilisés). Ces dossiers doivent comprendre les dates, les quantités, les numéros de lot ou de série, les dates de péremption (s'il y a lieu) et les numéros de code uniques attribués aux produits de recherche et aux sujets participant à l'essai. L'investigateur doit tenir des dossiers faisant état du fait que les sujets ont reçu les doses spécifiées dans le protocole et indiquant les quantités de tous les produits de recherche reçus du promoteur.
4.6.4 Les produits de recherche doivent être conservés de la façon précisée par le promoteur (voir 5.13.2 et 5.14.3) et conformément aux exigences réglementaires applicables.
4.6.5 L'investigateur doit veiller à ce que les produits de recherche soient utilisés conformément au protocole approuvé.
4.6.6 L'investigateur ou une personne désignée par l'investigateur/établissement doit expliquer à chaque sujet la façon appropriée d'utiliser le produit de recherche et doit vérifier, à des intervalles appropriés, si tous les sujets suivent correctement les instructions.
4.7 Méthode de distribution au hasard et divulgation
L'investigateur doit respecter la méthode de distribution au hasard prévue, s'il y a lieu, et doit veiller à ce que le code soit utilisé en conformité avec le protocole. S'il s'agit d'un essai à l'insu, l'investigateur doit rapidement mettre par écrit et expliquer au promoteur toute divulgation prématurée (accidentelle, attribuable à un incident thérapeutique) des produits de recherche utilisés.
4.8 Consentement éclairé des sujets participant à l'essai
4.8.1 Au moment d'obtenir le consentement éclairé et de fournir la documentation écrite requise, l'investigateur doit respecter les exigences réglementaires applicables, les BPC et les principes éthiques découlant de la Déclaration d'Helsinki. Avant le début de l'essai, l'investigateur doit obtenir l'approbation/opinion favorable écrite du CEE/CEI concernant le formulaire de consentement éclairé et tout autre document d'information à fournir aux sujets.
4.8.2 Le formulaire de consentement éclairé et tout autre document d'information à fournir aux sujets doivent être révisés lorsque de nouveaux renseignements importants susceptibles d'avoir une incidence sur le consentement du sujet sont disponibles. Le formulaire de consentement éclairé et toute information écrite doivent recevoir l'approbation/opinion favorable du CEE/CEI avant d'être utilisés. Le sujet ou son représentant légal doit être informé rapidement des nouveaux renseignements pouvant influer sur le désir du sujet de continuer à participer à l'essai. Ces renseignements doivent être fournis par écrit.
4.8.3 Ni l'investigateur ni le personnel responsable de l'essai ne doivent forcer ou influencer indûment un sujet pour qu'il participe ou continue de participer à un essai.
4.8.4 Aucune information verbale ou écrite concernant l'essai, incluant le formulaire de consentement éclairé, ne doit contenir de termes qui amènent le sujet ou son représentant légal à renoncer ou à sembler renoncer à ses droits légaux ou qui libèrent ou semblent libérer l'investigateur, l'établissement, le promoteur ou leurs agents de leur responsabilité en cas de négligence.
4.8.5 L'investigateur ou une personne désignée par ce dernier doit informer le sujet ou, si celui-ci est incapable de fournir un consentement éclairé, son représentant légal de tous les aspects pertinents de l'essai, y compris l'information écrite ayant reçu l'approbation/opinion favorable du CEE/CEI.
4.8.6 Les termes utilisés dans l'information verbale ou écrite concernant l'essai, incluant le formulaire de consentement éclairé, doivent être aussi peu techniques et aussi concrets que possible et doivent pouvoir être compris par le sujet ou son représentant légal ainsi que par le témoin impartial, s'il y a lieu.
4.8.7 Avant qu'un consentement éclairé puisse être obtenu, l'investigateur ou une personne désignée par ce dernier doit laisser au sujet ou à son représentant légal suffisamment de temps pour qu'il puisse s'informer des détails liés à l'essai et décider s'il doit ou non participer à l'essai. Toutes les questions concernant l'essai doivent recevoir une réponse satisfaisante pour le sujet ou son représentant légal.
4.8.8 Avant qu'un sujet puisse participer à l'essai, le formulaire de consentement éclairé doit être signé et daté personnellement par le sujet ou son représentant légal et par la personne qui a dirigé la discussion entourant le consentement éclairé.
4.8.9 Si un sujet ou son représentant légal sont incapables de lire, un témoin impartial doit être présent durant toute la discussion entourant le consentement éclairé. Après que le formulaire de consentement éclairé ainsi que tout autre document d'information ont été fournis, lus et expliqués au sujet ou à son représentant légal et après que le sujet ou son représentant légal a consenti verbalement à la participation du sujet à l'essai et qu'il a, s'il est capable de le faire, signé et daté personnellement le formulaire de consentement éclairé, le témoin doit lui aussi signer et dater personnellement le formulaire. En signant le formulaire de consentement, le témoin atteste que l'information figurant sur le formulaire de consentement et tout autre document d'information a été expliquée de façon appropriée au sujet ou à son représentant légal et semble avoir été comprise par le sujet ou son représentant légal et que le consentement éclairé a été fourni librement par le sujet ou son représentant légal.
4.8.10 Au cours de la discussion concernant le consentement éclairé, sur le formulaire de consentement éclairé et dans tout autre document d'information à fournir aux sujets, les explications suivantes doivent être données:
Le fait qu'il s'agit d'une recherche.
Le but de l'essai.
Les traitements administrés dans le cadre de l'essai et les probabilités concernant la distribution au hasard pour chaque traitement.
Les procédures d'essai à suivre, y compris toutes les interventions effractives.
Les responsabilités du sujet.
Les aspects de l'essai qui sont de nature expérimentale.
Les inconvénients ou les risques raisonnablement prévisibles pour le sujet et, s'il y a lieu, pour l'embryon, le foetus ou le nourrisson.
Les avantages raisonnablement escomptés (si aucun avantage médical n'est prévu pour le sujet, ce dernier doit en être informé).
Les autres méthodes et régimes de traitement qui s'offrent au sujet ainsi que les avantages et les risques importants pouvant s'y rattacher.
Les indemnités ou le traitement que pourra recevoir le sujet au cas où il aurait des séquelles à la suite de l'essai.
La rétribution proportionnelle prévue, le cas échéant, accordée au sujet pour sa participation à l'essai.
Les dépenses prévues, le cas échéant, inhérentes à la participation du sujet à l'essai.
Le fait que la participation du sujet à l'essai est volontaire et que le sujet peut refuser de participer à l'essai ou se retirer, en tout temps, sans subir de préjudice ou perdre les avantages auxquels il a droit.
Le fait que les surveillants, les vérificateurs, le CEE/CEI et les organismes de réglementation auront directement accès au dossier médical original du sujet afin de vérifier les procédures ou les données relatives à l'essai clinique, et ce, sans divulguer de renseignements personnels concernant le sujet, dans les limites permises par les lois et règlements applicables et que, en signant un formulaire de consentement éclairé, le sujet ou son représentant légal autorise cet accès.
Le fait que les dossiers permettant d'identifier le sujet resteront confidentiels et, dans les limites permises par les lois et règlements applicables, ne seront pas rendus publics (si les résultats de l'essai sont publiés, l'identité du sujet demeurera confidentielle).
Le fait que le sujet ou son représentant légal sera informé rapidement de tous renseignements additionnels pouvant influer sur le désir du sujet de continuer à participer à l'essai.
Le nom de la personne à qui s'adresser pour obtenir plus d'information concernant l'essai et les droits des sujets et celui de la personne à qui s'adresser en cas de séquelles liées à l'essai.
Les raisons pour lesquelles la participation du sujet pourrait prendre fin ou les circonstances prévisibles d'une telle éventualité.
La durée prévue de la participation du sujet à l'essai.
Le nombre approximatif de sujets participant à l'essai.
4.8.11 Avant sa participation à l'essai, le sujet ou son représentant légal doit recevoir un exemplaire du formulaire de consentement éclairé signé et daté et tout autre document d'information fourni aux sujets. Pendant sa participation à l'essai, le sujet ou son représentant légal doit recevoir un exemplaire des mises à jour du formulaire de consentement signé et daté et un exemplaire de toutes les modifications apportées à l'information écrite fournie aux sujets.
4.8.12 Lorsqu'un essai clinique (à visées thérapeutiques ou non thérapeutiques) porte sur des sujets qui peuvent uniquement participer à l'essai avec le consentement de leur représentant légal (mineurs ou patients atteints de démence grave), le sujet doit être renseigné sur l'essai dans les limites de sa compréhension et, s'il le peut, le sujet doit signer et dater personnellement le formulaire de consentement éclairé.
4.8.13 Exception faite des essais décrits au point 4.8.14, les essais à visées non thérapeutiques (essais pour lesquels aucun avantage direct pour le sujet n'est prévu), doivent être pratiqués chez des sujets qui donnent personnellement leur consentement et qui signent et datent eux-mêmes le formulaire de consentement éclairé.
4.8.14 Les essais à visées non thérapeutiques peuvent être réalisés chez des sujets pour lesquels on a obtenu le consentement d'un représentant légal, à condition que les conditions suivantes soient respectées:
Les objectifs de l'essai ne peuvent être atteints chez des sujets qui peuvent donner personnellement un consentement éclairé.
Les risques prévisibles pour le sujet sont faibles.
L'incidence négative sur le bien-être du sujet est faible.
L'essai n'est pas interdit par la loi.
L'approbation/opinion favorable du CEE/CEI a été obtenue expressément pour inclure de tels sujets à l'essai et couvre cet aspect.
De tels essais, à moins d'une exception justifiée, doivent être réalisés chez des patients dont la maladie ou l'état peut être traité par le produit de recherche. Les sujets de ces essais doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite et leur participation à l'essai doit être interrompue s'ils semblent trop bouleversés.
4.8.15 Dans des situations d'urgence, lorsqu'il est impossible d'obtenir le consentement préalable du sujet, le consentement de son représentant légal, si celui-ci est présent, doit être demandé. Lorsqu'il est impossible d'obtenir le consentement préalable du sujet et que son représentant légal n'est pas disponible, la participation du sujet doit être assujettie aux mesures décrites dans le protocole ou dans un autre document, avec l'approbation/opinion favorable écrite du CEE/CEI, pour protéger les droits, la sécurité et le bien-être du sujet et assurer le respect des exigences réglementaires applicables. Le sujet ou son représentant légal doit être informé de l'essai le plus rapidement possible et il faudra obtenir son consentement pour poursuivre cet essai ou tout autre consentement approprié (voir 4.8.10).
4.9 Dossiers et rapports
4.9.1 L'investigateur doit veiller à ce que les données figurant dans les formulaires d'exposé de cas (FEC) et dans tous les autres rapports requis soient exactes, complètes, lisibles et présentées rapidement au promoteur.
4.9.2 Les données consignées dans les FEC, qui sont tirées des documents de base, doivent correspondre aux données figurant dans ces documents, sinon les écarts devront être expliqués.
4.9.3 Toute modification ou correction apportée à un FEC doit être datée, paraphée et expliquée (si nécessaire) et ne doit pas rendre illisible l'entrée originale (une trace de vérification doit être conservée); cette règle s'applique aux modifications ou corrections effectuées aussi bien par écrit que par voie électronique [voir 5.18.4 n)]. Les promoteurs doivent fournir une orientation aux investigateurs ou aux représentants désignés par les investigateurs, sur la façon de faire ces corrections. Les promoteurs doivent disposer de procédures écrites pour s'assurer que les modifications ou les corrections apportées aux FEC par ses représentants désignés sont consignées, nécessaires et approuvées par l'investigateur. L'investigateur doit conserver des dossiers faisant état des modifications et des corrections.
4.9.4 L'investigateur/établissement doit tenir à jour les documents d'essai mentionnés au point 8 (documents essentiels à la réalisation d'un essai clinique) et spécifiés dans les exigences réglementaires applicables. L'investigateur/établissement doit prendre les mesures nécessaires pour prévenir la destruction accidentelle ou prématurée de ces documents.
4.9.5 Les documents essentiels doivent être conservés pendant au moins deux ans après la dernière approbation d'une demande de mise en marché dans un pays membre de la CIH et jusqu'à ce qu'il n'y ait plus aucune demande de mise en marché en suspens ou envisagée dans un pays membre de la CIH ou, encore, jusqu'à ce qu'au moins deux ans se soient écoulés après la cessation officielle des activités de mise au point clinique du produit de recherche. Ces documents doivent toutefois être conservés plus longtemps si les exigences réglementaires applicables le prévoient ou si une entente a été conclue avec le promoteur à cette fin. Il incombe au promoteur d'informer l'investigateur/établissement lorsqu'il n'est plus nécessaire de conserver ces documents (voir 5.5.12).
4.9.6 Les aspects financiers de l'essai doivent être établis par écrit dans une entente entre le promoteur et l'investigateur/établissement.
4.9.7 Sur demande du surveillant, du vérificateur, du CEE/CEI ou d'un organisme de réglementation, l'investigateur / établissement doit prendre les dispositions nécessaires pour que ces derniers aient directement accès à tous les dossiers concernant l'essai.
4.10 Rapports provisoires
4.10.1 L'investigateur doit présenter des résumés écrits faisant état du déroulement de l'essai au CEE/CEI une fois par année ou plus souvent, si le CEE/CEI le demande.
4.10.2 L'investigateur doit présenter rapidement des rapports écrits au promoteur, au CEE/CEI (voir 3.3.8) et, s'il y a lieu, à l'établissement concernant toute modification susceptible d'avoir une incidence importante sur le déroulement de l'essai ou d'accroître les risques pour les sujets.
4.11 Rapport sur la sécurité
4.11.1 Tous les incidents thérapeutiques graves (ITG) doivent être signalés immédiatement au promoteur, sauf ceux qui, selon le protocole ou un autre document (brochure de l'investigateur, p. ex.), n'ont pas besoin d'être signalés de toute urgence. Ces rapports urgents doivent être suivis rapidement par des rapports détaillés écrits. Les rapports urgents et les rapports de suivi doivent renvoyer aux sujets uniquement par leurs numéros de code uniques plutôt que par leur nom, leur numéro d'identification personnel ou leur adresse. L'investigateur doit également respecter les exigences réglementaires applicables concernant l'obligation de signaler, aux organismes de réglementation et au CEE/CEI, les réactions indésirables graves à un médicament.
4.11.2 Les incidents thérapeutiques ou les anomalies de laboratoire mentionnées dans le protocole comme étant fondamentaux pour les évaluations de la sécurité doivent être signalées au promoteur, conformément aux exigences en matière de rapports et aux délais spécifiés par le promoteur dans le protocole.
4.11.3 En ce qui concerne les décès, l'investigateur doit fournir au promoteur et au CEE/CEI toute information additionnelle requise (rapports d'autopsie et rapports médicaux finals, p. ex.)
4.12 Abandon ou interruption prématuré d'un essai
Si l'essai est abandonné ou interrompu prématurément pour une raison quelconque, l'investigateur/établissement doit informer rapidement les sujets participant à l'essai, veiller à ce qu'un traitement et un suivi appropriés leur soient fournis et, si les exigences réglementaires applicables le précisent, informer les organismes de réglementation. S'ajoutent à ces exigences les prescriptions suivantes:
4.12.1 Si l'investigateur abandonne ou interrompt un essai sans l'autorisation préalable du promoteur, il doit informer l'établissement s'il y a lieu; l'investigateur/établissement doit informer rapidement le promoteur et le CEE/CEI et leur fournir par écrit les raisons détaillées pour lesquelles l'essai a été abandonné ou interrompu.
4.12.2 Si le promoteur abandonne ou interrompt un essai (voir 5.2.1), il doit informer rapidement l'établissement s'il y a lieu; l'investigateur/établissement doit informer rapidement le CEE/CEI et lui fournir par écrit les raisons détaillées pour lesquelles l'essai a été abandonné ou interrompu.
4.12.3 Si le CEE/CEI abandonne ou interrompt un essai en annulant son approbation/opinion favorable (voir 3.1.2 et 3.3.9), l'investigateur doit informer l'établissement s'il y a lieu; l'investigateur/établissement doit informer rapidement le promoteur et lui fournir par écrit les raisons détaillées pour lesquelles l'essai a été abandonné ou interrompu.
4.13 Rapport final de l'investigateur
A la fin de l'essai, l'investigateur doit informer l'établissement s'il y a lieu; l'investigateur/établissement doit fournir un sommaire des résultats de l'essai au CEE/CEI, ainsi que tous les rapports requis aux organismes de réglementation.
