Het H.U.B. draagt bij aan een belangrijke stap voorwaarts in het onderzoek naar alcoholische hepatitis

Prof. Christophe Moreno, directeur van de dienst Gastro-enterologie van het H.U.B., legt het belang van de studie uit en bespreekt de belangrijke punten over de opsporing van deze ziekte.

Alcoholische hepatitis, een nog weinig bekende en dodelijke ziekte

De studie heeft een molecule onderzocht bij patiënten met ernstige alcoholische hepatitis. Die leverziekte ontwikkelt zich asymptomatisch bij patiënten die jarenlang overmatig alcohol consumeren en zonder het te weten levercirrose ontwikkelen. 15 à 20% van de patiënten  die overmatig alcohol consumeren zal ooit cirrose ontwikkelen. Wanneer de patiënt geelzucht krijg, heeft de ziekte al een gevorderd stadium bereikt en is er leverschade. Sommige vormen zijn ernstiger dan andere. Wanneer een patiënt geelzucht heeft zonder symptomen van leverinsufficiëntie, kan hij snel herstellen. Wanneer de signalen van leverinsufficiëntie opduiken omdat de patiënt zonder het te weten levercirrose heeft, is de prognose echter zeer slecht.

"Alcoholische hepatitis is de ernstigste vorm bij patiënten met een leverziekte: 25% van hen overlijdt binnen een maand na het verschijnen van de symptomen. Het Erasme Ziekenhuis – H.U.B is een referentiecentrum voor de behandeling van alcoholische hepatitis. We zien 30 à 40 gevallen per jaar".

Weinig therapeutische oplossingen voor patiënten die niet reageren op de standaardbehandeling

Op dit moment worden er corticosteroïden gebruikt om patiënten met ernstige alcoholische hepatitis te behandelen. Die behandeling wordt aanbevolen door de Europese en Amerikaanse hepatologieverenigingen. Momenteel is er nog geen enkel geneesmiddel goedgekeurd door de regelgevende instanties voor deze indicatie. 

Alcoholische hepatitis is nog steeds een relatief onbekende ziekte en de sector heeft er weinig in geïnvesteerd. Er wordt met andere woorden weinig wetenschappelijk onderzoek naar gevoerd. Bovendien overlijden zoveel van de gediagnosticeerde patiënten op erg korte termijn dat het moeilijk is om een geneesmiddelenbehandeling aan te bieden die tijdig voldoende werkzaam is. 

"25% van de patiënten die aan deze ziekte lijden is na één maand overleden. Bij de patiënten die niet reageren op corticosteroïden is dat zelfs 75%."[1]

Het kan paradoxaal lijken, maar stoppen met alcohol drinken heeft geen invloed op de overlevingskans van een patiënt op korte termijn. Als de patiënt goed reageert op de corticosteroïden en nog leeft na 3 of 6 maanden, zal geheelonthouding wel een beslissende rol spelen voor de progressie van de ziekte en de langetermijnprognose van de patiënt. 

Een studie die de centrale rol van leverregeneratie in de kijker zet

De studie waaraan wij hebben bijgedragen werd wereldwijd uitgevoerd bij iets meer dan 300 patiënten. Van alle klinische centra in Europa hebben wij de meeste patiënten gerekruteerd. Het doel van deze studie is om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van een geneesmiddel, Larsucosterol, dat als een van zijn belangrijkste effecten een betere leverregeneratie heeft. 

Die leverregeneratie staat centraal in de behandeling van deze ziekte, omdat is vastgesteld dat het hoge sterftecijfer op korte termijn deels te wijten is aan het feit dat de lever niet meer regenereert. 

"We hebben lang gedacht dat alcoholische hepatitis sterk inflammatoir was, wat trouwens ook klopt. Maar we weten nu dat er ook een falen van de leverregeneratie aan te pas komt."

Hoewel de resultaten van de studie niet aan de oorspronkelijk gestelde doelen voldeden, kon worden vastgesteld dat een patiëntensegment in de Verenigde Staten baat had bij de behandeling. Deze resultaten zijn gepubliceerd in het prestigieuze New England Journal of Medicine – Evidence en hebben de opstart van een nieuwe fase III-studie mogelijk gemaakt (een studie die a priori moet evalueren in welke dosering het geneesmiddel best kan worden toegediend aan een nog grotere patiëntenpopulatie dan die van de fase IIa-studie).

Het H.U.B, een toonaangevend klinisch centrum voor alcoholische hepatitis 

Wij zijn een van de twee Belgische centra die geselecteerd zijn om deze klinische studie uit te voeren. Alcoholische hepatitis is een belangrijk onderzoeksthema op onze dienst Gastro-enterologie. We hebben de fysiologie van de ziekte bestudeerd in diermodellen en hebben een echte klinische expertise ontwikkeld via meerdere studies die ons in staat hebben gesteld om verschillende moleculen en therapeutische strategieën te testen.

Wat het H.U.B. tot een pionier maakt in de behandeling van alcoholische hepatitis is ons versnelde levertransplantatieprogramma. 

"Samen met onderzoekers en artsen uit Lille (Frankrijk) hebben wij als eersten ter wereld een therapeutische oplossing ontwikkeld voor patiënten met alcoholische hepatitis die niet reageren op corticosteroïden". 

Levertransplantatie is de enige kans op overleven voor deze patiënten, maar niet iedereen komt in aanmerking voor een transplantaat. We hebben de eerste versnelde transplantatie uitgevoerd in 2006. Vandaag wordt het H.U.B. zowel in België als internationaal erkend voor deze activiteit.

Aanvankelijk was er zowel in de wetenschappelijke als de medische gemeenschap verzet tegen het idee om gezonde levers te transplanteren in patiënten met alcoholische hepatitis (die zich per definitie nog maar een paar weken onthielden). Intussen wordt deze aanpak aanbevolen door de Europese en Amerikaanse hepatologieverenigingen. Het is een lange en moeilijke strijd geweest, maar het heeft de overlevingskansen van de patiënten aanzienlijk verbeterd en bij uitbreiding de ethiek in het domein ingrijpend veranderd.

Het was ook een gelegenheid voor het H.U.B. om zijn expertise te consolideren via de ontwikkeling van een multidisciplinair team met chirurgen, hepatologen, een psychiater die specifiek voor alcoholgerelateerde leverziekten verbonden is aan de dienst Gastro-enterologie, een psycholoog, een maatschappelijk werker en een team van verpleegkundigen die nauw betrokken zijn bij de evaluatie van deze patiënten. We bespreken elk geval samen om op basis van zo objectief mogelijke criteria te beslissen of patiënten al dan niet in aanmerking komen voor transplantatie. Naast die procedure is uiteraard ook de opvolging van de patiënt cruciaal.

Naar een ander perspectief en een andere aanpak van de ziekte

Een jaar geleden werd er nog een onderscheid gemaakt tussen patiënten met een 'vette' leverziekte en patiënten met een alcoholgerelateerde leverziekte. We beseften dat die opdeling geen zin had, omdat leverziektes, of ze nu veroorzaakt worden door een stofwisselingsprobleem (zoals diabetes of obesitas) of door overmatig alcoholgebruik, bij de meeste patiënten een continuüm vormen. We zien vaak dat patiënten met stofwisselingsstoornissen ook risico lopen om een leverziekte te ontwikkelen. Patiënten die cirrose ontwikkelen door overmatig alcoholgebruik hebben in het algemeen dan weer andere comorbiditeitsfactoren zoals diabetes, obesitas of hypertensie.

De nieuwe gemeenschappelijke nomenclatuur die door de wetenschappelijke verenigingen werd opgesteld, zou meer belangstelling van de farmaceutische industrie moeten wekken. Er zijn niet veel bedrijven die hebben geïnvesteerd in onderzoek naar alcoholgerelateerde leverziekten, maar wel veel bedrijven die zich bezighouden met stofwisselingsziekten. Aangezien de pathofysiologische mechanismen van al deze leverziekten erg gelijkaardig zijn, kunnen ze de nieuwe moleculen nu testen bij alle patiënten, ongeacht of hun hepatitis veroorzaakt wordt door een stofwisselingsstoornis of overmatig alcoholgebruik.

Deze drastische verandering, die ook overeenstemt met de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie, zou op termijn moeten bijdragen aan een destigmatisering van deze ziekte, die nog steeds de belangrijkste oorzaak is voor levergerelateerde sterfte. We hopen dat er nog werkzamere moleculen zullen worden ontwikkeld om de overlevingskansen van de patiënten te vergroten. We hopen ook dat transplantatie niet langer een taboe zal zijn en mogelijk zal worden voor alle gemotiveerde patiënten die de nodige inspanningen zullen leveren om nuchter te blijven.

Een betere preventie en eerstelijnsscreening

Hoewel er nog geen goedgekeurde geneesmiddelen bestaan en corticosteroïden nog steeds de enige beschikbare behandeling zijn, wordt alcoholgerelateerde leverziekte nu beter begrepen. Wanneer een patiënt geelzucht ontwikkelt in een context van overmatig alcoholgebruik, is de situatie ernstig en dringend en moet de patiënt worden opgenomen in een gespecialiseerd centrum. 

"Als de patiënt niet reageert op corticosteroïden en baat kan hebben bij een transplantatie, moet hij worden opgenomen in een academisch ziekenhuis zoals het H.U.B., dat levertransplantaties kan uitvoeren en, in ons geval, een versnelde procedure kan aanbieden."

Deze oplossingen worden voorgesteld om de prognose van de patiënten te verbeteren, maar ook preventie en opsporing van alcoholische hepatitis zijn ontzettend belangrijk. De huisartsen spelen een belangrijke rol bij de opsporing van deze ziekte , die zich langzaam ontwikkelt en asymptomatisch blijft tot de dag dat er leverschade optreedt en de lever niet meer werkt. Als een arts merkt dat een patiënt overmatig drinkt, kan hij een eenvoudige, niet-invasieve screening uitvoeren. 

De eerste stap is een bloedafname om de Fib4 te berekenen, een score die wordt gebruikt om te beoordelen of de patiënt littekenweefsel in de lever heeft. Als de resultaten van die score wijzen op de aanwezigheid van fibrose, kan de huisarts een fibroscan (een niet-invasieve test om de mate van leverfibrose te evalueren) voorschrijven aan zijn patiënt en hem doorverwijzen naar het ziekenhuis voor de procedure. De patiënt hoeft niet per se een specialist te raadplegen; hij kan voor de resultaten van het onderzoek opnieuw terecht bij zijn huisarts. Als de toestand van de patiënt het vereist, moet hij uiteraard wel een hepatoloog raadplegen voor een optimale behandeling.

Wat preventie betreft, is het cruciaal om risicopatiënten bewust te maken van de asymptomatische aard van deze ziekte. Het is niet de bedoeling om patiënten een schuldgevoel te geven of hen te 'dwingen' om te stoppen met overmatig drinken of eten, maar om hen aan te moedigen aandacht te besteden aan hun lichaam en niet te wachten op symptomen om een arts te raadplegen. Een vroege opsporing van alcoholische hepatitis kan ernstige leverschade en een bijna onomkeerbare uitkomst voorkomen.

[1] Bron: The Lancet – actions > Search in PubMed > Search in NLM Catalog > Add to Search> . 1995 Oct 14;346(8981):987-90. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91685-7.
[2] Bron: Hepatology. 2007 Jun;45(6):1348-54. doi: 10.1002/hep.21607.

Prof. Christophe MORENO
Directeur van de dienst Gastro-enterologie van het H.U.B.
Voorzitter van het Europees SALVE-consortium (Study for alcohol-related liver disease in Europe)